歷史性時(shí)刻到來(lái)！全球首個(gè)CRISPR基因編輯療法獲批上市
自11月16日至發(fā)稿時(shí)間，瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics股價(jià)股價(jià)持續(xù)上漲，成為了市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。原因是CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）獲得了英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）的有條件上市許可。這是全世界首款獲批上市的CRISPR基因編輯療法。
基因編輯歷史性的時(shí)刻到來(lái)
美國(guó)藥企福泰制藥Vertex Pharmaceuticals和瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics共同共同開(kāi)發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy用于治療12歲及以上鐮刀型細(xì)胞貧血?。⊿CD）伴復(fù)發(fā)性血管閉塞危象（VOCs）患者，以及無(wú)法獲得人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配造血干細(xì)胞移植治療的輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。據(jù)估計(jì)，英國(guó)有2000名患者有資格接受Casgevy。
Vertex首席執(zhí)行官兼總裁Reshma Kewalramani醫(yī)學(xué)博士表示：“今天是科學(xué)和醫(yī)學(xué)史上具有歷史意義的一天：Casgevy在英國(guó)的授權(quán)是世界上第一個(gè)基于CRISPR的療法的監(jiān)管授權(quán)。”
“我希望這代表了這項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)技術(shù)的眾多應(yīng)用中的第一個(gè)，以造福符合條件的嚴(yán)重疾病患者。”CRISPR Therapeutics董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni博士說(shuō)。
回顧C(jī)asgevy的“身世”
2012年，CRISPR基因編輯橫空出世。問(wèn)世之初，所有人都覺(jué)得這將會(huì)是生物科技領(lǐng)域最強(qiáng)大的工具之一，然而，在療效與安全性問(wèn)題的雙重困擾下，CRISPR基因編輯exa-cel療法在臨床中運(yùn)用步履維艱。
2015年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics達(dá)成合作，共同致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)血紅蛋白病的基因療法。
2017年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布聯(lián)合開(kāi)發(fā)CTX001。這是一種自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，旨在通過(guò)修飾人體造血干細(xì)胞，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），從而改善患者的病情并減少輸血需求。后來(lái)CTX001被更名為exa-ce。
今年6月8日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA已受理exa-cel用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）的BLA申請(qǐng)。兩項(xiàng)適應(yīng)癥的PDUFA日期分別為2023年12月8日（SCD）和2024年3月30日（TDT）。如果獲批，exa-cel將成為全球首個(gè)獲批的CRISPR基因編輯藥物。
當(dāng)大家都在翹首企盼美國(guó)FDA揭曉“該療法能否被批準(zhǔn)上市”的答案時(shí)，沒(méi)想到英國(guó)MHRA竟先為CRISPR帶來(lái)了好消息，批準(zhǔn)Casgevy上市。exa-cel被更名為Casgevy。
所以Exa-cel、Casgevy和CTX001是同一款基因編輯療法的不同名稱。
Casgevy療效
Casgevy是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過(guò)在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造修飾，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF是可以攜帶氧氣的血紅蛋白，在胎兒發(fā)育期間就存在，在出生后轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇诵问降难t蛋白。通過(guò)CasgevyTM治療，可以提高HbF水平，并緩解TDT患者的輸血需求，同時(shí)減少或消除SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。
Casgevy源自基因編輯工具CRISPR/Cas9系統(tǒng)?；蚓庉嫻ぞ逤RISPR/Cas9系統(tǒng)的發(fā)明者法國(guó)科學(xué)家艾曼紐爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美國(guó)科學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer A.Doudna）也因此獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
Casgevy市場(chǎng)前景
Casgevy的安全性仍是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外聚焦的關(guān)注點(diǎn)。
在今年10月31日，美國(guó)FDA召開(kāi)外部專家會(huì)，探討基因編輯療法exa-cel的未來(lái)走向。專家小組在會(huì)議上表示，這種細(xì)胞病療法足夠安全，可以用于臨床。基因編輯療法exa-cel順利通過(guò)了大考。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Casgevy在治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和輸血依賴型β地中海貧血（TDT）患者的臨床試驗(yàn)中取得了積極成果。
在針對(duì)SCD患者的臨床試驗(yàn)中，共有45名患者接受了Casgevy的治療。在可評(píng)估療效的30名受試者中，高達(dá)29名（96.7%）患者的治療時(shí)間已達(dá)到進(jìn)行主要有效性中期評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。更令人矚目的是，這29名患者中有28名（97%）在接受治療后至少12個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛的狀況。所有30名可評(píng)估受試者都達(dá)到了接受Casgevy輸注后12個(gè)月內(nèi)的重要指標(biāo)HF12。
在針對(duì)TDT患者的臨床試驗(yàn)中，共有54名患者接受了Casgevy的治療。有42名患者參與試驗(yàn)的時(shí)間足夠長(zhǎng)，有資格進(jìn)行主要療效中期分析。其中，39名（93%）患者在治療后至少12個(gè)月內(nèi)不需要輸注紅細(xì)胞，而剩余三人的紅細(xì)胞輸注需求減少了70%以上。此外，治療的副作用與自體干細(xì)胞移植相關(guān)的副作用相似，包括惡心、疲勞、發(fā)燒等。
值得一提的是，這些正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)研究中并未發(fā)現(xiàn)重大安全問(wèn)題。所有接受Casgevy治療的SCD和TDT患者的安全性與使用白消安藥物和造血干細(xì)胞移植的清髓治療基本一致。這無(wú)疑為Casgevy的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的安全性基礎(chǔ)。
在Casgevy治療SCD和TDT的兩項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)中，都取得了理想的效果，即至少連續(xù)12個(gè)月沒(méi)有嚴(yán)重的血管閉塞性危象（VOCs）或獨(dú)立輸血。一旦臨床試驗(yàn)成功，這些患者有望終生受益。在這些正在進(jìn)行的研究中，迄今為止接受Casgevy治療的97例SCD和TDT患者的安全性與白消安和造血干細(xì)胞移植的清髓性預(yù)處理基本一致。
實(shí)際上，exa-cel療法的獲批上市僅僅是開(kāi)始，而其后續(xù)的商業(yè)化道路將面臨更大的挑戰(zhàn)。根據(jù)非營(yíng)利組織臨床和經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所的一份報(bào)告，如果該療法獲得批準(zhǔn)，其預(yù)計(jì)價(jià)格將極其高昂，每位患者的費(fèi)用可能高達(dá)200萬(wàn)美元。如此高昂的治療費(fèi)用，很可能會(huì)成為患者獲取治療的一大障礙。因此，exa-cel療法的商業(yè)化前景仍存在諸多不確定性。
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