逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的分類

2022.9.20

1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

上市的HIV-1核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)按結(jié)構(gòu)可以分為三類? ?:

(1)2',3'-二脫氧核苷類在糖基部分被修飾,包括:AZT,d4T和ABC；

(2)2',3'-二脫氧核苷類在糖基部分沒有被修飾,包括:ddI和ddC；

(3)2',3'-二脫氧核苷類的L型對映體,包括:3TC。

分析這7個(gè)已上市的HIV-1NRTIs可發(fā)現(xiàn):

(1)不良反應(yīng)比較嚴(yán)重。相比較而言,AZT,Abacavir,ddI和ddC的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重,d4T和3TC的不良反應(yīng)較輕；

(2)單獨(dú)使用時(shí),病毒很快產(chǎn)生耐藥性,聯(lián)合使用則大大延緩了病毒耐藥性的產(chǎn)生,甚至?xí)霈F(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。

2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)

NNRTIs是一類在結(jié)構(gòu)上差異較大,但作用機(jī)制相似的化合物。它們都結(jié)合于HIV-1RT上一個(gè)非底物結(jié)合的變構(gòu)部位,形成一種蝴蝶狀的構(gòu)型,這一構(gòu)型正好嵌入到RT上變構(gòu)部位的袋狀結(jié)構(gòu)中。NNRTIs對RT的抑制劑為非競爭性抑制。

通過與NRTIs作比較,可以發(fā)現(xiàn)NNRTIs的優(yōu)點(diǎn)在于:

對細(xì)胞的毒性很小,在極低的濃度也能抑制HIV-1的復(fù)制；

缺點(diǎn)在于:易使HIV-1RT產(chǎn)生突變,形成抗性,因而限制了NNRTIs抗病毒潛力的發(fā)揮。在體外研究和臨床試驗(yàn)中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對每一種非核苷類藥物出現(xiàn)了特定的抗性突變,而K103N是一種普遍存在的突變。

已上市的HIV-1NNRTIs有三個(gè):

奈韋拉平(Nevirapine,Viramune),地拉韋定(Delavirdine,Rescriptor)和依非韋倫(Efavirenz,Sustiva)。

分析它們可發(fā)現(xiàn):

(1)Nevirapine,Delavirdine和Efavirenz在人體內(nèi)都能被很好的吸收,沒有食物禁忌,而且Nevirapine和Efavirenz還能進(jìn)入腦脊液中；

(2)Efavirenz和Nevirapine都有很長的半衰期,這可以減少患者的服藥量；

(3)由于NNRTIs在RT上的結(jié)合部位是一致的,因而發(fā)生突變的RT可以對幾乎所有的NNRTIs形成交叉抗性；

(4)與NRTIs和PIs相比,NNRTIs只有較少的不良反應(yīng)。

3.核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

已上市的核苷酸類HIV-1RTIs：