NCB | 華中科技大學(xué)黃波團(tuán)隊(duì)表明效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞死亡原因
氨被認(rèn)為是一種細(xì)胞毒素，它在血液中的增加會(huì)損害細(xì)胞功能。然而，這種毒素是否以及如何在病理生理?xiàng)l件下引發(fā)細(xì)胞死亡仍不清楚。
2024年9月11日，華中科技大學(xué)黃波團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology（IF=17）在線發(fā)表題為“Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells”的研究論文，該研究。
該研究表明氨在效應(yīng)T細(xì)胞中誘導(dǎo)一種不同形式的細(xì)胞死亡?？焖僭鲋车腡細(xì)胞利用谷氨酰胺水解釋放線粒體中的氨，然后將其轉(zhuǎn)運(yùn)并儲(chǔ)存在溶酶體中。過量的氨積累使溶酶體pH升高，導(dǎo)致溶酶體氨儲(chǔ)存終止，氨回流到線粒體，導(dǎo)致線粒體損傷和細(xì)胞死亡，其特征是溶酶體堿化、線粒體腫脹和自噬通量受損。抑制谷氨酰胺解或阻斷溶酶體堿化可防止氨誘導(dǎo)的T細(xì)胞死亡并改善基于T細(xì)胞的抗腫瘤免疫治療。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種不同于先前已知機(jī)制的細(xì)胞死亡的獨(dú)特形式。
氨基酸代謝產(chǎn)生氨作為對(duì)細(xì)胞有毒的副產(chǎn)物。為了解毒氨，尿素循環(huán)已經(jīng)進(jìn)化并發(fā)生在肝細(xì)胞中。因此，在肝功能衰竭時(shí)不可避免地形成高氨血癥，高氨血癥通過損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)細(xì)胞而引起肝性腦病，其機(jī)制尚不清楚。然而，氨對(duì)其他組織細(xì)胞的有害影響尚未探討。特別是，氨是否由肝外細(xì)胞生理產(chǎn)生并發(fā)揮其作用在很大程度上仍然未知。
肝外組織中氨基酸的氨基被認(rèn)為是通過轉(zhuǎn)氨法并入谷氨酰胺的。谷氨酰胺隨后通過循環(huán)輸送到肝臟，在那里它釋放氨，并允許它進(jìn)入肝細(xì)胞中的尿素循環(huán)。然而，某些肝外細(xì)胞也可通過谷氨酰胺水解產(chǎn)生氨。盡管肝外細(xì)胞可以通過嘌呤和多胺合成途徑來處理氨，但這些途徑不能完全清除氨，殘留氨可能會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累，這是有爭(zhēng)議的?？焖僭鲋车募?xì)胞需要乙酰輔酶A作為脂肪生成的組成部分，因此必須使用谷氨酰胺水解來補(bǔ)充α-酮戊二酸，從而產(chǎn)生氨作為副產(chǎn)物來修復(fù)三羧酸循環(huán)。
以上分析提示，氨積累導(dǎo)致快速增殖的細(xì)胞死亡。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，效應(yīng)T細(xì)胞(Teff細(xì)胞)可以作為有用的模型細(xì)胞，考慮到:(1)在抗原刺激下，幼稚T細(xì)胞增殖極快并擴(kuò)增大量Teff細(xì)胞;(2)活化T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增依賴于谷氨酰胺裂解;(3)末端效應(yīng)細(xì)胞注定死亡。
值得注意的是，研究人員之前的研究表明，CD8+記憶T細(xì)胞，類似于肝細(xì)胞，利用尿素循環(huán)有效地清除氨，從而延長(zhǎng)記憶壽命。因此，有理由認(rèn)為記憶T細(xì)胞清除氨以維持其生存，而效應(yīng)細(xì)胞允許氨積累介導(dǎo)其死亡。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺水解衍生的氨沉積在溶酶體中，并通過分解線粒體觸發(fā)CD8+ Teff細(xì)胞的死亡。這種形式的細(xì)胞死亡的特點(diǎn)是溶酶體堿化和線粒體腫脹，這是不同于已知的死亡形式。在Teff細(xì)胞的某些早期階段抑制谷氨酰胺解能增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這可能是由于谷氨酰胺水解的減少阻礙了快速增殖的Teff細(xì)胞的三羧酸循環(huán)，從而減弱了ATP和ROS的產(chǎn)生，從而促進(jìn)了Teff細(xì)胞向記憶樣CD8+ T細(xì)胞的早期分化。此外，短暫的GLS1抑制或溶酶體酸化可能會(huì)引起染色質(zhì)可及性的改變，并保持表觀遺傳干系性，這可能有助于CD8+ T細(xì)胞在腫瘤中的長(zhǎng)期存在。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x
