清華大學(xué)張明徽談NKT細(xì)胞免疫治療
2月27日，據(jù)CCTV2財(cái)經(jīng)頻道報(bào)道稱(chēng)，中國(guó)有一位科學(xué)家已經(jīng)研制出一種治療腫瘤的新方法，即從自身的細(xì)胞里找到了抗癌的勁敵。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽是這一項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，他們的工作是在人體眾多的細(xì)胞中，尋找并培養(yǎng)出對(duì)人類(lèi)健康有益的免疫細(xì)胞。
一項(xiàng)針對(duì)惡性腫瘤的免疫療法有望在清華大學(xué)獲得突破性進(jìn)展。
2015年5月初，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心張明徽?qǐng)F(tuán)隊(duì)研發(fā)的腫瘤免疫治療技術(shù)進(jìn)入臨床Ⅰ期收官階段，初步的試驗(yàn)結(jié)果表明，療程超過(guò)一年的患者中，70%以上得到明顯好轉(zhuǎn)。
“接受一年以上細(xì)胞治療的患者中，13例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移癌患者中有10例發(fā)生了明顯的影像學(xué)變化（減小），生活質(zhì)量同時(shí)得以改善。”張明徽表示。
張明徽采用的細(xì)胞免疫治療技術(shù)被稱(chēng)為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療方法：通過(guò)采集患者自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增，再回輸至患者體內(nèi)以殺滅癌細(xì)胞、病原體，激活人體免疫能力，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，可在一定程度上解決患者放化療后免疫力差、生活質(zhì)量下降的弊端。
細(xì)胞免疫療法在國(guó)際上已逐漸成為成熟的醫(yī)療技術(shù)和治療癌癥的新趨勢(shì)。2006年，日本厚生勞動(dòng)所將其列為常規(guī)療法；2010年，美國(guó)DENDREON公司治療前列腺癌的PROVENGE上市，隔年被納入聯(lián)邦醫(yī)保；同年，加拿大免疫學(xué)家因發(fā)現(xiàn)DC細(xì)胞可以誘發(fā)后天免疫反應(yīng)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
發(fā)展至今，國(guó)際最熱門(mén)的免疫治療技術(shù)稱(chēng)為CART，其原理是通過(guò)改造過(guò)的T細(xì)胞尋找并殺死癌細(xì)胞。從發(fā)表的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì)于其他治療失敗的B細(xì)胞淋巴瘤患者，CART療法的完全緩解率可達(dá)60%，但其副作用是攻擊帶有相同腫瘤抗原的正常B細(xì)胞，并可能會(huì)導(dǎo)致免疫球蛋白缺乏癥的產(chǎn)生。而在針對(duì)其它實(shí)體瘤的CART治療技術(shù)目前還沒(méi)有突破的跡象。
與國(guó)際“主流”的CART療法不同，張明徽?qǐng)F(tuán)隊(duì)的免疫治療稱(chēng)為NKT，其優(yōu)點(diǎn)為在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可避免攻擊正常細(xì)胞。事實(shí)上，兩者最大的區(qū)別在于，CART力求找到精準(zhǔn)靶標(biāo)進(jìn)行攻擊，NKT則另辟蹊徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤的有效控制。
“就目前的腫瘤學(xué)和免疫學(xué)理論看，對(duì)多數(shù)腫瘤而言，針對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)靶標(biāo)難以找到，而免疫系統(tǒng)的確能夠分辨正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，NKT細(xì)胞可能是免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤的一個(gè)重要成分，至于它如何識(shí)別腫瘤，‘黑盒子’里到底發(fā)生了什么，我們一時(shí)還無(wú)法研究清楚。”張明徽稱(chēng)，在他看來(lái)，通過(guò)免疫療法并結(jié)合傳統(tǒng)手段，腫瘤有望從惡性致死疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊呖梢蚤L(zhǎng)期生存的慢性病。
因?yàn)樵摷夹g(shù)的獨(dú)創(chuàng)性與先進(jìn)性，2010年張明徽?qǐng)F(tuán)隊(duì)的NKT免疫治療獲得了國(guó)家“十二五”基金專(zhuān)項(xiàng)支持。自2010年以來(lái)，已募集了60多位腫瘤晚期志愿者，安全性和有效性已初步顯現(xiàn)，有望向更大規(guī)模的臨床研究推進(jìn)。
資本的注入緣于腫瘤免疫治療的市場(chǎng)前景，瑞銀公司在去年中期的一篇研究報(bào)告中預(yù)測(cè)，腫瘤免疫治療有望帶來(lái)250億美元以上的市場(chǎng)機(jī)遇，或是腫瘤治療領(lǐng)域的下一座金礦。
雖然免疫治療是一種技術(shù)而非藥物，不適用于大批量生產(chǎn)銷(xiāo)售藥物的商業(yè)模式，但其也可通過(guò)授權(quán)使用實(shí)現(xiàn)回報(bào)。
2013年羅氏向Inovio制藥支付高達(dá)4.125億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑款項(xiàng)，獲得2種免疫療法的全球獨(dú)家授權(quán)；國(guó)內(nèi)A股上市公司香雪制藥[0.00% 資金 研報(bào)]和姚記撲克[-0.18%資金研報(bào)]亦通過(guò)合作方式介入細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域。除此之外，GE等國(guó)際巨頭紛紛將免疫治療過(guò)程中使用的試劑、設(shè)備列為重點(diǎn)發(fā)展項(xiàng)目。
我國(guó)細(xì)胞免疫治療目前還在以“第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)”的名義進(jìn)行，隨著監(jiān)管成熟，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)將進(jìn)入良性快速發(fā)展時(shí)期，甚至可能出現(xiàn)以藥品形式獲批的產(chǎn)品。
就目前的情況看，免疫治療與化學(xué)藥物有很大的區(qū)別，一旦有點(diǎn)上的突破，很可能會(huì)進(jìn)入審批綠色通道。
免疫治療需要另辟蹊徑？
問(wèn)：近日，清華大學(xué)舉辦了“2015精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論壇”，在精準(zhǔn)醫(yī)療范疇，腫瘤的精準(zhǔn)治療占有重要地位，您如何評(píng)價(jià)國(guó)際上關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)用于腫瘤治療的方向？
張明徽：目前，大規(guī)模測(cè)序和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得某些單基因遺傳病（如血友?。┑闹委熒峡吹搅讼Ｍ１娝苤?，腫瘤是由很多基因突變引起的，腫瘤的很多生物學(xué)特性我們并沒(méi)有搞清楚。所以對(duì)于多數(shù)腫瘤的免疫治療而言，尋找特異性腫瘤抗原，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療難度非常大。
問(wèn)：免疫療法針對(duì)腫瘤不是正確的方向？國(guó)際上熱門(mén)的CART療法進(jìn)展怎么樣？
張明徽：免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的防御是全方位的，通過(guò)免疫治療控制腫瘤是最有希望的方向。
針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的CART治療初步效果非常好，但其副作用是在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也清除了正常的B細(xì)胞，這在短期內(nèi)影響不大。但從理論上講，這種改造的T細(xì)胞如果持續(xù)在體內(nèi)存在或失控，會(huì)造成人體B細(xì)胞缺失，以及隨之而來(lái)的免疫球蛋白缺乏。所以，對(duì)于CART細(xì)胞，還有很多技術(shù)需要進(jìn)一步完善，如對(duì)于其在體內(nèi)存活時(shí)間和擴(kuò)增數(shù)量的有效控制。
從這個(gè)例子來(lái)看，腫瘤治療的精準(zhǔn)不太容易做到。國(guó)際主流趨勢(shì)一直在尋找腫瘤上的特異性靶點(diǎn)，但幾十年來(lái)并沒(méi)有找到。事實(shí)上，免疫系統(tǒng)復(fù)雜，腫瘤更復(fù)雜，兩個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)結(jié)合到一起，要想找到一個(gè)精確的靶點(diǎn)不太容易。所以免疫治療需要理論的突破，換角度思考問(wèn)題，另辟蹊徑。
NKT免疫治療適應(yīng)高發(fā)病率腫瘤
問(wèn)：您的免疫治療方法不用尋找“敵人”嗎？
張明徽：免疫系統(tǒng)是復(fù)雜的，腫瘤是“人民內(nèi)部矛盾”。腫瘤形成，既有自身基因的問(wèn)題，也有免疫系統(tǒng)的漏洞。腫瘤的免疫治療，采用尋找敵人而消滅之的理念可能是有偏差的。更重要的是尋找免疫系統(tǒng)的漏洞，把它堵上，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的控制而不是簡(jiǎn)單的消滅。從我的研究和經(jīng)驗(yàn)看，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的控制，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是現(xiàn)在的理論能解釋清楚的。一種創(chuàng)新技術(shù)和藥物，我們對(duì)其機(jī)理可能一時(shí)解釋不清楚，可以看成一個(gè)暗箱，可以暫時(shí)不清楚里面到底發(fā)生了什么，而主要看結(jié)果怎么樣，只要我確定這個(gè)技術(shù)安全、有效，給病人帶來(lái)的痛苦很小，就是一個(gè)好方法。
這樣的例子在醫(yī)學(xué)上有很多，比如，青霉素發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，在臨床上應(yīng)用了多年，但其作用機(jī)理是在30年之后才研究清楚的。免疫學(xué)的歷史上也有很多實(shí)例，比如疫苗的應(yīng)用，抗毒素的應(yīng)用等等。
問(wèn)：您使用的免疫療法叫什么名字？效果如何？
張明徽：叫做NKT細(xì)胞治療。NKT這個(gè)名字在20年前就出現(xiàn)了，但這個(gè)領(lǐng)域的研究一直非常薄弱，主要是因?yàn)檫@種細(xì)胞在人體中的含量非常少，在免疫系統(tǒng)里只占百分之一，還有很多亞類(lèi)。NKT在體外擴(kuò)增是比較高的技術(shù)門(mén)檻，但突破了這個(gè)技術(shù)門(mén)檻后，我們的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用才有了快速的突破。
2013年，清華大學(xué)和解放軍總醫(yī)院合作開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，去年總結(jié)了療程超過(guò)一年的13位患者情況，其中有10位患者在影像學(xué)上出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也包括生存質(zhì)量和免疫學(xué)改變，初步的結(jié)果是令人振奮的。截至目前，招募的志愿者已超過(guò)60位，隨著病例數(shù)的增加，療效評(píng)價(jià)會(huì)更加客觀。
問(wèn)：NKT技術(shù)治療腫瘤的目標(biāo)是什么？只是明顯好轉(zhuǎn)嗎？
張明徽：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的思維，總希望通過(guò)放療、化療、手術(shù)希望徹底消滅腫瘤細(xì)胞，但結(jié)果總是不盡如人意。腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)學(xué)上最棘手的問(wèn)題，是世界難題。
現(xiàn)在大家對(duì)腫瘤治療的觀念有了改變，更多的是接受長(zhǎng)期帶瘤生存，這相當(dāng)于把惡性腫瘤良性化、急性病慢性化，免疫治療其實(shí)就起到這種作用。比如，患者帶瘤生存10年、20年、30年，最后這個(gè)人去世不是因?yàn)槟[瘤，從臨床上來(lái)講，已經(jīng)達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。
問(wèn)：您的NKT技術(shù)針對(duì)特定腫瘤還是不限種類(lèi)？
張明徽：任何一種方法都有適應(yīng)癥。因?yàn)槿梭w中有些免疫豁免區(qū)，如腦部、腺體等，這些地方具有免疫屏蔽，細(xì)胞進(jìn)不去，這些部位的腫瘤對(duì)于免疫治療的敏感性就差一些。對(duì)于免疫細(xì)胞能到達(dá)的部位的腫瘤，理論上是可以嘗試的。
我們目前還是針對(duì)發(fā)病率高、對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)沒(méi)有很好解決辦法的腫瘤，如肺癌、肝癌、胃癌等實(shí)體腫瘤。雖然目前針對(duì)肺癌已經(jīng)有了較好的靶向藥物，但復(fù)發(fā)難以控制，而肝癌、胃癌還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)很好的靶向藥物，所以，我們期待免疫治療在這幾種腫瘤上能發(fā)揮更好的作用。
投資潛力評(píng)估
問(wèn)：為什么還要與傳統(tǒng)方法配合？在療效上，如何區(qū)分是傳統(tǒng)方法的作用還是免疫治療的作用？
張明徽：腫瘤治療一定是綜合治療，好比打一場(chǎng)戰(zhàn)役，要有戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)的設(shè)計(jì)，有先鋒，有中軍，有殿后。傳統(tǒng)療法有其優(yōu)勢(shì)，如手術(shù)就像急先鋒，手起刀落，99%的瘤子就被清除了，僅靠藥物不可能有這么迅速的效果；在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)不能動(dòng)手術(shù)，這時(shí)，精準(zhǔn)放療的優(yōu)勢(shì)就體現(xiàn)出來(lái)了?，F(xiàn)在的3D適型放療技術(shù)，就像不見(jiàn)血的手術(shù)刀，精度可以達(dá)到1毫米以?xún)?nèi)，對(duì)于一些特殊部位和危險(xiǎn)區(qū)（如腦部）就非常有優(yōu)勢(shì)；化療也不是一無(wú)是處，比如針對(duì)彌散性的肺非小細(xì)胞肺癌，手術(shù)、放療無(wú)用武之地，使用化療或靶向藥物可以在短時(shí)間內(nèi)將腫瘤病灶迅速消滅。但所有這些傳統(tǒng)方法只能在短期內(nèi)將腫瘤有效控制，理論上，只要有一個(gè)腫瘤細(xì)胞沒(méi)有被消滅，就有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
所以，傳統(tǒng)手段是治標(biāo)的方法，免疫治療是治本的方法，只有結(jié)合起來(lái)，才能夠達(dá)到標(biāo)本兼治。
我們?nèi)虢M的患者多數(shù)是經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)治療無(wú)效或復(fù)發(fā)后的病人，傳統(tǒng)治療方法已無(wú)法再用，腫瘤處于快速進(jìn)展期，但還在免疫治療的控制范圍內(nèi)，所以療效是容易判斷的。
問(wèn)：NKT技術(shù)有沒(méi)有難度，技術(shù)門(mén)檻怎樣？這會(huì)不會(huì)帶來(lái)難以復(fù)制的問(wèn)題？
張明徽：NKT治療技術(shù)門(mén)檻是很高的。原代細(xì)胞的擴(kuò)增本身就是一種難度很大的技術(shù)，NKT在體內(nèi)的含量很少，要把它擴(kuò)增到可用于治療的數(shù)量就更有技術(shù)難度。
-
焦點(diǎn)事件
-
焦點(diǎn)事件
-
焦點(diǎn)事件
-
焦點(diǎn)事件
