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Cell Metabolism | 星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝“兩面性”—AD研究新突破
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阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為人記憶力和認(rèn)知能力的逐步喪失。其最常見病理特征是異常蛋白聚集體的積累如β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊在腦中的異常沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡；其他病理特征還包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大和反應(yīng)性，反應(yīng)性是星形膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)對損傷或毒性分子反應(yīng)的病理標(biāo)志，但Aβ蛋白沉積如何影響星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞又是如何通過調(diào)節(jié)尿素循環(huán)來影響AD進(jìn)展仍是待解決的問題。
韓國大田基礎(chǔ)科學(xué)研究所C. Justin Lee教授和韓國科學(xué)技術(shù)研究院Hoon Ryu教授在阿爾茲海默病研究中取得一項(xiàng)新突破，其研究明確了病人腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞如何通過尿素循環(huán)影響阿爾茲海默病進(jìn)展并發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥物作用靶點(diǎn)，提出了鳥氨酸脫羧酶1 (ODC1)有望作為新的AD治療靶點(diǎn)，相關(guān)成果于2022年8月2日發(fā)表于Cell Metabolism雜志。
圖1. 研究摘要
在AD小鼠模型中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出代謝和功能變化，可通過腐胺降解途徑，其單胺氧化酶B(MAO-B)將腐胺轉(zhuǎn)化為異常水平的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)，導(dǎo)致記憶障礙。此外，MAO-B在該途徑也產(chǎn)生副產(chǎn)物氨和過氧化氫（H2O2）等，導(dǎo)致AD的神經(jīng)退行性病變。
腐胺是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABA的主要前體，可由兩種前體代謝物合成：精氨酸和鳥氨酸，這兩種代謝物都是尿素循環(huán)的重要組成部分。尿素循環(huán)，最初在肝臟中被發(fā)現(xiàn)，可以將蛋白消化過程中產(chǎn)生的劇毒氨轉(zhuǎn)化為毒性較小的尿素，再由腎臟通過尿液排出。已有研究報道了在AD患者的大腦中能檢測到過量的尿素和有毒氨, 那么尿素循環(huán)在AD發(fā)生發(fā)展中是否有著特殊的作用呢？本文研究團(tuán)隊(duì)在研究了相關(guān)細(xì)胞通路以及在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的作用，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：Aβ蛋白沉積產(chǎn)生的氨能在星形膠質(zhì)細(xì)胞的尿素循環(huán)中轉(zhuǎn)換為尿素。
圖2. 星形細(xì)胞尿素循環(huán)示意圖（左，正常狀態(tài)；右，AD樣狀態(tài)）
在尿素循環(huán)中，鳥氨酸屬于累積的產(chǎn)物之一，正常星形膠質(zhì)細(xì)胞缺乏谷氨酰胺合成酶(GS)，這是一種在大腦中負(fù)責(zé)氨解毒的內(nèi)在酶，星形膠質(zhì)細(xì)胞會通過ODC1將其轉(zhuǎn)化為腐胺，這會增加GABA的水平，以及有毒的副產(chǎn)物如過氧化氫(H2O2)和氨，從而損傷大腦。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還缺乏氨基甲酰磷酸鹽合成酶1（CPS1）和鳥氨酸轉(zhuǎn)氨基甲?；?OTC)酶，造成正常尿素循環(huán)中斷，形成獨(dú)特的非循環(huán)尿素代謝途徑。而在Aβ蛋白處理后的星形膠質(zhì)細(xì)胞，其尿素代謝恢復(fù)到傳統(tǒng)的尿素循環(huán)，大多數(shù)尿素循環(huán)相關(guān)基因的表達(dá)升高，可以加速有毒副產(chǎn)物的代謝（如圖2）。
圖3. 對照組和Aβ處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中代謝物濃度
為了研究AD樣條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞尿素循環(huán)的直接代謝變化，研究團(tuán)隊(duì)采用液相色譜質(zhì)譜(LC-MS)分析了1 μM Aβ蛋白處理后星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)尿素循環(huán)代謝物。在Aβ蛋白處理后，天冬氨酸，副產(chǎn)物腐胺及GABA的濃度顯著上升，其他中間代謝物無顯著變化，表明尿素循環(huán)加速，代謝產(chǎn)物處于一個恒定的通量中。相比之下，只有天冬氨酸顯著增加，說明天冬氨酸是Aβ蛋白降解進(jìn)入尿素循環(huán)的主要代謝物（如圖3）。
通過基因沉默參與尿素循環(huán)的酶，發(fā)現(xiàn)精氨酸酶1（ARG1）和ODC1是副產(chǎn)物GABA所必需的上游酶。在相關(guān)AD小鼠動物模型中，沉默ARG1和ODC1基因能降低異常的GABA和腐胺的產(chǎn)量。抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ARG1和ODC1酶可以完全恢復(fù)相關(guān)AD小鼠受損的峰值概率和記憶缺陷。同時，通過電化學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ARG1和ODC1可以調(diào)節(jié)AD小鼠的GABA水平、突觸放電和記憶損傷，這表明它們有可能作為AD的新治療靶點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)提出ARG1和ODC1作為治療AD的潛在治療靶點(diǎn)，但在兩個靶點(diǎn)之間，ODC1是一個優(yōu)于ARG1的潛在靶點(diǎn)。因?yàn)锳RG1介導(dǎo)精氨酸轉(zhuǎn)化為尿素和鳥氨酸，前者是尿素循環(huán)的最終產(chǎn)物，從而解毒抗體和氨，而一旦抑制ARG1會破壞這種解毒作用，最終限制有毒氨和抗體的清除。而抑制ODC1可以保持恒定的循環(huán)通量，從而有效地去除積累的氨，且不會過度生產(chǎn)腐胺。此外，研究還發(fā)現(xiàn)抑制ODC1可促進(jìn)從淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)化為非淀粉樣蛋白的APP加工來降低Aβ蛋白沉積。
綜上所述，研究不僅揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞尿素循環(huán)的代謝轉(zhuǎn)變，而且還引導(dǎo)人們關(guān)注其兩面性：在清除積累的氨方面的有益作用和鳥氨酸下游轉(zhuǎn)化為腐胺的有害影響。選擇性地阻斷腐胺的合成，如抑制ODC1，可減少有毒氨和過氧化氫的產(chǎn)生，對延緩或減輕阿爾茲海默癥的病情，研制新的治療藥物，具有重大意義。（供稿：汪洋）
參考文獻(xiàn)?
Yeon Ha Ju, C. Justin Lee, et al. Astrocytic urea cycle detoxifies Ab-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism.?2022.?
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